¿Qué significa el concepto Smouldering MS?

Inflamación frente a progresión en esclerósis múltiple 

La esclerosis múltiple es la enfermedad autoinmune del sistema nervioso central más frecuente en nuestro medio y la principal causa de discapacidad no traumática en la población joven. Los descubrimientos científicos en los últimos años han ayudado a clarificar muchos de los mecanismos inmunológicos que subyacen a la enfermedad, fruto de lo cual disponemos actualmente de muchos tratamientos diferentes que permiten un mejor control de los brotes de la enfermedad.

Esto es importante porque clásicamente se ha atribuido el desarrollo de discapacidad a la presencia de brotes en los pacientes con esclerosis múltiple, sobre todo en aquellos que cursaban en la forma remitente recidivante. Y los fármacos que se han ido desarrollando han tenido como objetivo evitar estos brotes. Los brotes se producen como resultado de una actividad inflamatoria aguda. En su fisiopatología, influye la activación de los linfocitos (células del sistema inmune adaptativo) y la disrupción de la barrera hematoencefálica, facilitando que los linfocitos puedan entrar en el sistema nervioso central y atacar la mielina. En ocasiones, la zona atacada no es elocuente, y pasa de manera silente en forma de nuevas lesiones (con realce con contraste) en la resonancia magnética sin que den síntomas; en otras ocasiones, el área es más elocuente y produce los síntomas de un brote. A todo esto (brotes, lesiones nuevas silentes o lesiones con realce con contraste), se le conoce por ello como “actividad inflamatoria”.

Con los nuevos fármacos, se logra un control casi total de los brotes e incluso de las lesiones que pasan más desapercibidas. Sin embargo, aún no hemos logrado controlar del todo la enfermedad. El ver que hay pacientes que siguen acumulando discapacidad aún en ausencia de brotes, de una manera más lenta y progresiva, nos indica que esta actividad inflamatoria no explica del todo las causas de discapacidad en la esclerosis múltiple. Esto es lo que llamamos progresión independiente de los brotes o PIRA por sus siglas en inglés (“progression independent of relapse activity”).

Smouldering MS o esclerosis múltiple latente

Clásicamente se pensaba que el PIRA es un proceso tardío, algo que tarda en aparecer y que se produce de una manera secundaria a la acumulación de daño estructural y a diferentes mecanismos degenerativos posteriores. Sin embargo, cada vez hay más datos que apuntan a que los mecanismos fisiopatológicos que se asocian a la progresión podrían iniciarse más tempranamente en la enfermedad. Es decir, que la actividad inflamatoria que se puede ver en los brotes y en la resonancia no son más que la punta del iceberg y que hay más mecanismos que no podemos ver tan fácilmente. Esto es lo que se llama esclerosis múltiple latente o “smouldering multiple sclerosis”.

Por un lado, disponemos de evidencia anatomopatológica de que hay destrucción de axones (que sería una de las bases de la progresión) desde etapas tempranas de la enfermedad. En esto, la evidencia actual señala a diferentes protagonistas implicados. Los más destacados son los linfocitos B (otro tipo de células de la inmunidad adaptativa) y sobre todo, la microglía, otras células del sistema inmunológico, pero algo distintas, porque pertenecen al sistema inmune innato: nuestra primera línea de defensa ante cualquier elemento patógeno y que responden “a las órdenes” del sistema adaptativo una vez que este ha empezado a funcionar. En el caso de la esclerosis múltiple, se plantea que el daño inicial en una lesión se produce por las células adaptativas que reconocen de manera anómala las proteínas de la mielina y producen la placa inflamatoria. Posteriormente, es la microglía la que va produciendo daño axonal, recogiendo sustancias de desecho (que contienen compuestos con hierro) y aumentando el daño producido previamente por las otras células.

Esto se ha podido observar en la resonancia magnética en algunos estudios de investigación mediante secuencias especiales (que actualmente no se usan en la clínica), como lesiones de lento crecimiento (que van creciendo lentamente a lo largo de años) y lesiones con reborde paramagnético (que contienen hierro en su periferia). La presencia de este tipo de lesiones se ha asociado con mayor riesgo de progresión de la enfermedad independiente de brotes, si bien hacen falta más estudios que confirmen estos hallazgos y que nos permitan poder usar este tipo de secuencias en la clínica.

Más allá de la evidencia anatomopatológica y en imagen, conocemos las implicaciones desde el punto de vista clínico. Esto se observa desde los estudios y ensayos clínicos en los que, como comentamos, incluso en ausencia de brotes, se observa que algunos pacientes acumulan discapacidad. Cada vez más se evita, por lo tanto, usar los fenotipos clásicos (remitente recidivante, secundariamente progresiva…) al entender que la enfermedad es un continuo, y los mecanismos de actividad inflamatoria y progresión pueden coexistir desde el inicio. Por ello, se utiliza actualmente un abordaje que implique tener evidencia de actividad inflamatoria o de progresión, más que clasificar en fenotipos estancos una enfermedad que probablemente sea más un continuo.

Implicaciones de la esclerosis múltiple latente 

Aunque cada vez entendemos más acerca de la progresión y la esclerosis múltiple latente, los fármacos actuales no parece que afecten mucho a la progresión, o lo hacen de manera marginal. ¿Quiere decir esto que no tenemos nada que hacer? Esto no es así, ni mucho menos. Se sabe que comenzar tempranamente con los fármacos modificadores de la enfermedad puede reducir las probabilidades o, al menos, retrasar la progresión. Algunas moléculas, como las que tienen como diana los linfocitos B, tienen cierto efecto en pacientes que presentan progresión (aunque sea leve). Cada vez se diagnostica y se trata la enfermedad de manera más precoz y esto está cambiando la historia natural de la enfermedad.

Por otro lado, el conocer más en profundidad los mecanismos de la esclerosis múltiple latente permite investigar nuevas moléculas que puedan ser más eficaces en evitar esta progresión. Actualmente, hay varias en desarrollo que tienen efecto sobre las células de la microglía. Si finalmente serán eficaces o no, actualmente es un misterio y solo se puede especular. Pero si no, se seguirá investigado y buscando nuevas dianas que nos permitan desenmascarar y tratar esta esclerosis múltiple latente.